Unità operativa di Farmacogenetica

e Biotecnologie Farmacologiche

Laboratorio di neurobiologia e neurofarmacologia dell'invecchiamento e delle patologie neurodegenerative

Dipartimento di Farmacologia Sperimentale ed Applicata

Viale Taramelli 14

Responsabile della ricerca: Stefano Govoni

Coordinatori del laboratorio

Collaboratori

Studenti attualmente presenti in laboratorio

Altri studiosi partecipanti alla ricerca

Attività di Ricerca

La malattia di Alzheimer è una forma di demenza associata all’invecchiamento. È caratterizzata clinicamente da alterazioni cognitive che coinvolgono inizialmente la memoria e che progrediscono fino alla demenza conclamata. È inoltre caratterizzata da una particolare neuropatologia che vede come indicatori patognomonici la presenza nel cervello di placche senili costituite da un peptide detto beta amiloide e da gomitoli neurofibrillari costituiti da una proteina del citoscheletro nota come tau, in forma iperfosforilata. Per la malattia di Alzheimer una delle ipotesi patogenetiche piu' accreditate è la cosiddetta "cascata amiloide" (1, 2) ed  indica nella iperproduzione di beta amiloide (Aβ) uno dei principali responsabili della degenerazione selettiva che si osserva nel cervello AD. Tale peptide deriva dal metabolismo proteolitico di un precursore detto APP da amyloid precursor protein. Fino ad oggi l'ostacolo maggiore ad una terapia razionale è rappresentato dalla mancanza di fine comprensione dei meccanismi che regolano la produzione di Aβ e dei fattori che inducono la modificazione conformazionale del peptide Aβ in fibrille amiloidi. Gli studi condotti nel nostro laboratorio hanno come scopo principale di caratterizzare da un punto di vista biochimico e biologico-cellulare/molecolare la correlazione tra la iperproduzione di Aβ, la sua aggregazione patologica in fibrille amiloidi e l'attivita' neurotossica delle fibrille, per permettere la razionalizzazione di nuove strategie di intervento terapeutico sia a livello di modulazione farmacologica della produzione di Aβ che intervenendo sulla fibrillogenesi e la tossicita' di Aβ stesso.

Una seconda unità del laboratorio focalizza l'attenzione sui processi della memoria e sui meccanismi alla base delle alterazioni mnesiche nell'invecchiamento fisiologico e patologico. Le modificazioni a lungo termine che si associano alla formazione della traccia mnesica, dipendono solo in parte dalla modulazione dell’espressione genica a livello trascrizionale. Solo meccanismi post-trascrizionali possono consentire infatti un controllo localizzato degli eventi biochimici che si verificano in sinapsi specifiche durante le fasi dell’apprendimento. In particolare, dati di letteratura suggeriscono l’importanza, in svariati processi cellulari, della stabilizzazione dello RNA messaggero. Fino ad oggi, le uniche proteine che sappiamo legare lo RNA messaggero ed essere in grado di agire a livello post-trascrizionale, come modulatori positivi dell’espressione genica, sono le ELAV. Queste proteine sono altamente conservate e si legano preferenzialmente agli elementi ricchi di adenina ed uracile (ARE) presenti nella regione 3’ non tradotta di una classe di RNA messaggeri che comprende numerosi geni ad induzione precoce, i quali, attraverso tale regione, vengono veicolati verso una rapida degradazione. È stato riportato che le proteine ELAV aumentano la stabilità citoplasmatica e la velocità di traduzione degli RNA messaggeri contenenti ARE. Nei mammiferi HuB, HuC e HuD sono espresse selettivamente a livello neuronale, mentre HuR è ubiquitaria. Studi condotti dal nostro gruppo hanno in precedenza dimostrato, per la prima volta, il coinvolgimento delle ELAV-like neuronali nei processi della memoria (3).

Obiettivi generali

Fonti di finanziamento per la ricerca

CNR, FAR, MIUR, Progetti di Ateneo, Human Frontier Science Program, Ministero della Sanità, Alzheimer Association USA, Telethon, Astra-Zeneca, Bayer, Chiesi, Pfizer, Sanofi-Synthelabo

Attività didattica

Insegnamento moduli di:

          Per contattarci: racchi@unipv.it ; govonis@unipv.it ; alessia.pascale@unipv.it

Attività editoriale    Dementia Update    

Lista delle più recenti pubblicazioni (vedi anche PubMed per altre pubblicazioni)

Pascale A, Amadio M, Govoni S and Battaini F. “THE AGING BRAIN, A TARGET KEY FOR THE FUTURE: THE PROTEIN KINASE C INVOLVEMENT”.. Pharmacol Res  (in press)

Amadio M, Battaini F, and Pascale A. “THE DIFFERENT FACETS OF PROTEIN KINASES C: OLD AND NEW PLAYERS IN NEURONAL SIGNAL TRANSDUCTION PATHWAYS”. Pharmacol Res  54(5), 317-325, 2006.

Ratti A, Fallini C, Cova L, Fantozzi R, Calzarossa C, Zennaro E, Pascale A, Quattrone A, and Silani V. “A ROLE FOR THE ELAV RNA-BINDING PROTEINS IN NEURAL STEM CELLS: STABILIZATION OF THE MSI-1 mRNA”. J Cell Sci. 2006 119(Pt 7):1442-1452, 2006

Provenzani A, Fronza R, Lo reni F, Pascale A, Amadio A, and Quattrone A. “GLOBAL ALTERATIONS IN mRNA POLYSOMAL RECRUITMENT IN A CELL MODEL OF COLORECTAL CANCER PROGRESSION TO METASTASIS”. Carcinogenesis 27 (7): 1323-1333, 2006. 

Battaini F and Pascale A. “PROTEIN KINASE C SIGNAL TRANSDUCTION REGULATION IN PHYSIOLOGICAL AND PATHOLOGICAL AGING”. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1057:177-192, 2005.

Pascale A, Amadio M, Scapagnini G, Lanni C, Racchi M, Provenzali A, Govoni S, Alkon DL, and Quattrone A. “NEURONAL ELAV PROTEINS ENHANCE MRNA STABILITY BY A PKC ALPHA-DEPENDENT PATHWAY”. Proc Natl Acad Sci U S A. 102(24):12065-70, 2005.

Scapagnini G, Butterfield DA, Colombrita C, Sultana R, Pascale A and  Calabrese V. “ETHYL FERULATE, A LIPOPHILIC POLYPHENOL, INDUCES HO-1 AND PROTECTS RAT NEURONS AGAINST OXIDATIVE STRESS”. Antioxidants & Redox  Signaling 6(5): 811-818, 2004.

Cavazzin C, Bonvicini C, Nocera A, Racchi M, Kasahara J, Tardito D, Gennarelli M, Govoni S, Racagni G, Popoli M.   Expression and phosphorylation of delta-CaM kinase II in cultured Alzheimer fibroblasts. Neurobiol Aging. 2004 Oct;25(9):1187-96.   

Racchi M, Mazzucchelli M, Porrello E, Lanni C, Govoni S.   Acetylcholinesterase inhibitors: novel activities of old molecules. Pharmacol Res. 2004 Oct;50(4):441-51.   

Govoni S.   Alzheimer's disease: facing the biological complexity to treat the disease. Pharmacol Res. 2004 Oct;50(4):381-3. No abstract available.   

Lanni C, Mazzucchelli M, Porrello E, Govoni S, Racchi M.   Differential involvement of protein kinase C alpha and epsilon in the regulated secretion of soluble amyloid precursor protein. Eur J Biochem. 2004 Jul;271(14):3068-75.   

Amadio M, Govoni S, Alkon DL, Pascale A.   Emerging targets for the pharmacology of learning and memory. Pharmacol Res. 2004 Aug;50(2):111-22.   

Racchi M, Leone M, Porrello E, Rigamonti A, Govoni S, Sironi M, Montomoli C, Bussone G.   Familial migraine with aura: association study with 5-HT1B/1D, 5-HT2C, and hSERT polymorphisms. Headache. 2004 Apr;44(4):311-7.  

Pascale A, Alkon DL, Grimaldi M.   Translocation of protein kinase C-betaII in astrocytes requires organized actin cytoskeleton and is not accompanied by synchronous RACK1 relocation. Glia. 2004 Apr 15;46(2):169-82.   

Daglia M, Racchi M, Papetti A, Lanni C, Govoni S, Gazzani G.   In vitro and ex vivo antihydroxyl radical activity of green and roasted coffee. J Agric Food Chem. 2004 Mar 24;52(6):1700-4.   

Pascale A, Gusev PA, Amadio M, Dottorini T, Govoni S, Alkon DL, Quattrone A.   Increase of the RNA-binding protein HuD and posttranscriptional up-regulation of the GAP-43 gene during spatial memory. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Feb 3;101(5):1217-22. Epub 2004 Jan 26.   

D'Agata V, Schreurs BG, Pascale A, Zohar O, Cavallaro S.   Down regulation of cerebellar memory related gene-1 following classical conditioning. Genes Brain Behav. 2003 Aug;2(4):231-7.    

Mazzucchelli M, Porrello E, Villetti G, Pietra C, Govoni S, Racchi M.   Characterization of the effect of ganstigmine (CHF2819) on amyloid precursor protein metabolism in SH-SY5Y neuroblastoma cells. J Neural Transm. 2003 Aug;110(8):935-47.   

Racchi M, Mazzucchelli M, Pascale A, Sironi M, Govoni S.   Role of protein kinase Calpha in the regulated secretion of the amyloid precursor protein. Mol Psychiatry. 2003 Feb;8(2):209-16.    

Racchi M, Balduzzi C, Corsini E.   Dehydroepiandrosterone (DHEA) and the aging brain: flipping a coin in the "fountain of youth". CNS Drug Rev. 2003 Spring;9(1):21-40. Review.   

Racchi M, Govoni S.   The pharmacology of amyloid precursor protein processing. Exp Gerontol. 2003 Jan-Feb;38(1-2):145-57. Review.    

Zhao WQ, Chen GH, Chen H, Pascale A, Ravindranath L, Quon MJ, Alkon DL.   Secretion of Annexin II via activation of insulin receptor and insulin-like growth factor receptor. J Biol Chem. 2003 Feb 7;278(6):4205-15. Epub 2002 Nov 12.   

Ling X, Martins RN, Racchi M, Craft S, Helmerhorst E. Amyloid beta antagonizes insulin promoted secretion of the amyloid beta protein precursor. J Alzheimers Dis. 2002 Oct;4(5):369-74.

Uberti D, Carsana T, Bernardi E, Rodella L, Grigolato P, Lanni C, Racchi M, Govoni S, Memo M. Selective impairment of p53-mediated cell death in fibroblasts from sporadic Alzheimer's disease patients. J Cell Sci. 2002 Aug 1;115(Pt 15):3131-8.

Govoni S, Lanni C, Racchi M. Advances in understanding the pathogenetic mechanisms of Alzheimer's disease. Funct Neurol. 2001;16(4 Suppl):17-30. Review.

Racchi M, Daglia M, Lanni C, Papetti A, Govoni S, Gazzani G. Antiradical activity of water soluble components in common diet vegetables. J Agric Food Chem. 2002 Feb 27;50(5):1272-7.

Corsini E, Lucchi L, Meroni M, Racchi M, Solerte B, Fioravanti M, Viviani B, Marinovich M, Govoni S, Galli CL. In vivo dehydroepiandrosterone restores age-associated defects in the protein kinase C signal transduction pathway and related functional responses. J Immunol. 2002 Feb 15;168(4):1753-8.

Racchi M, Govoni S, Solerte SB, Galli CL, Corsini E. Dehydroepiandrosterone and the relationship with aging and memory: a possible link with protein kinase C functional machinery. Brain Res Brain Res Rev. 2001 Nov;37(1-3):287-93. Review.

Racchi M, Sironi M, Caprera A, Konig G, Govoni S. Short- and long-term effect of acetylcholinesterase inhibition on the expression and metabolism of the amyloid precursor protein. Mol Psychiatry. 2001 Sep;6(5):520-8.

Quattrone A, Pascale A, Nogues X, Zhao W, Gusev P, Pacini A, Alkon DL. Posttranscriptional regulation of gene expression in learning by the neuronal ELAV-like mRNA-stabilizing proteins. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Sep 25;98(20):11668-73.

Corsini E, Viviani B, Lucchi L, Marinovich M, Racchi M, Galli CL. Ontogenesis of protein kinase C betaII and its anchoring protein RACK1 in the maturation of alveolar macrophage functional responses. Immunol Lett. 2001 Mar 1;76(2):89-93.

Solano DC, Sironi M, Bonfini C, Solerte SB, Govoni S, Racchi M. Insulin regulates soluble amyloid precursor protein release via phosphatidyl inositol 3 kinase-dependent pathway. FASEB J. 2000 May;14(7):1015-22.

Brandi ML, Becherini L, Gennari L, Racchi M, Bianchetti A, Nacmias B, Sorbi S, Mecocci P, Senin U, Govoni S. Association of the estrogen receptor alpha gene polymorphisms with sporadic Alzheimer's disease. Biochem Biophys Res Commun. 1999 Nov 19;265(2):335-8.

Racchi M, Govoni S. Rationalizing a pharmacological intervention on the amyloid precursor protein metabolism. Trends Pharmacol Sci. 1999 Oct;20(10):418-23. Review.

Corsini E, Battaini F, Lucchi L, Marinovich M, Racchi M, Govoni S, Galli CL. A defective protein kinase C anchoring system underlying age-associated impairment in TNF-alpha production in rat macrophages. J Immunol. 1999 Sep 15;163(6):3468-73.

Pascale A, Bhagavan S, Nelson TJ, Neve RL, McPhie DL, Etcheberrigaray R. Enhanced BK-induced calcium responsiveness in PC12 cells expressing the C100 fragment of the amyloid precursor protein. Brain Res Mol Brain Res. 1999 Oct 1;72(2):205-13.

Racchi M, Solano DC, Sironi M, Govoni S. Activity of alpha-secretase as the common final effector of protein kinase C-dependent and -independent modulation of amyloid precursor protein metabolism. J Neurochem. 1999 Jun;72(6):2464-70.

Solerte SB, Fioravanti M, Racchi M, Trabucchi M, Zanetti O, Govoni S. Menopause and estrogen deficiency as a risk factor in dementing illness: hypothesis on the biological basis. Maturitas. 1999 Jan 4;31(2):95-101. Review.

Gasparini L, Benussi L, Bianchetti A, Binetti G, Curti D, Govoni S, Moraschi S, Racchi M, Trabucchi M. Energy metabolism inhibition impairs amyloid precursor protein secretion from Alzheimer's fibroblasts. Neurosci Lett. 1999 Mar 26;263(2-3):197-200.

Vestling M, Cedazo-Minguez A, Adem A, Wiehager B, Racchi M, Lannfelt L, Cowburn RF. Protein kinase C and amyloid precursor protein processing in skin fibroblasts from sporadic and familial Alzheimer's disease cases. Biochim Biophys Acta. 1999 Mar 30;1453(3):341-50.

Racchi M, Johnston JA, Flood FM, Cowburn RF, Govoni S. Amyloid precursor protein metabolism in fibroblasts from individuals with one, two or three copies of the amyloid precursor protein (APP) gene. Biochem J. 1999 Mar 15;338 ( Pt 3):777-82.

Battaini F, Pascale A, Lucchi L, Pasinetti GM, Govoni S. Protein kinase C anchoring deficit in postmortem brains of Alzheimer's disease patients. Exp Neurol. 1999 Oct;159(2):559-64.

                        Ma in questo laboratorio non si lavora soltanto!

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